A formação de trombos em minúsculos vasos pulmonares (capilares) é um dos primeiros efeitos da COVID-19 grave, surgindo antes mesmo dos problemas respiratórios provocados pelo dano alveolar difuso.
Esta foi a conclusão de um estudo brasileiro recentemente publicado no Journal of Applied Physiology. Ao analisar autópsias de nove pacientes que faleceram devido à forma severa da doença, notou-se um padrão distinto, com mudanças na vascularização pulmonar e ocorrência de trombose.
Na pesquisa, os especialistas apresentam, de forma inédita, detalhes sobre o dano endotelial e a geração de trombos resultantes da infecção. Essas descobertas, incluindo a constatação de que a formação de trombos na microcirculação pulmonar é um aspecto central da COVID-19, ajudam a compreender a fisiopatologia da doença e a desenvolver novas estratégias terapêuticas.
“Esse estudo foi a prova final do que vínhamos alertando desde o comecinho da pandemia: a COVID-19 grave é uma doença trombótica. O vírus sars-cov-2 tem um tropismo pelo endotélio [é atraído para esse tecido], a camada de células que reveste os vasos sanguíneos. Portanto, ao invadir as células endoteliais, ele afeta primeiro a microcirculação. O problema começa nos capilares do pulmão, para depois ir coagulando os vasos maiores, podendo atingir qualquer outro órgão”, explica a pneumologista Elnara Negri, professora da Faculdade de Medicina da USP (FMUSP), coautora do artigo e uma das primeiras pesquisadoras do mundo a trabalhar com essa hipótese.
No estudo, os pesquisadores utilizaram microscopia eletrônica para analisar o impacto do vírus nas células endoteliais pulmonares de pacientes que morreram com COVID-19 grave no Hospital das Clínicas da FMUSP.
Através de autópsias minimamente invasivas, em todas as amostras, foi detectada uma marcante presença de microangiopatia trombótica, caracterizada por uma oclusão generalizada da microcirculação devido à trombose. As análises foram feitas a partir de amostras de pacientes hospitalizados entre março e maio de 2020. Todos necessitaram de intubação, tratamento em unidades de terapia intensiva e faleceram por hipóxia refratária (insuficiência respiratória). Vale destacar que nenhum paciente incluído no estudo foi tratado com anticoagulantes, pois essa não era a diretriz para o tratamento de COVID-19 naquele momento. Também não existiam vacinas disponíveis na época.
Negri explica que, revestindo o endotélio, existe uma camada glicoproteica denominada glicocálix, que faz com que o sangue passe naturalmente pelas artérias, veias e capilares sem coagular.
“Alguns estudos anteriores realizados por Helena Nader na Unifesp [Universidade Federal de São Paulo] mostraram que, para invadir a célula, o vírus se liga principalmente ao receptor ACE-2 [proteína encontrada na superfície de diversas células do corpo, inclusive nas do epitélio e endotélio do sistema respiratório]. No entanto, antes disso, ele se liga ao heparan sulfato [um polissacarídeo] associado à membrana das células endoteliais, que forma justamente o glicocálix. Portanto, quando o sars-cov-2 invade o endotélio, ele o descama e destrói o glicocálix. Isso resulta em exposição tecidual e na coagulação intravascular, começando na microcirculação”, detalha Negri.
Como a ação inicial do vírus é na microcirculação pulmonar, os exames de contraste para identificar a presença de trombos em vasos maiores, que foram realizados em pacientes com COVID-19 grave na época, nunca detectaram o problema precocemente.
No entanto, explica Negri, a disfunção endotelial é um fenômeno-chave na COVID-19, pois está diretamente associada à ativação da resposta inflamatória característica da doença. “A invasão massiva do vírus e a destruição do endotélio promovem a ruptura da barreira endotelial e o recrutamento de células imunes circulantes, ativando vias relacionadas à trombogênese e à inflamação”, diz.
No artigo publicado, os pesquisadores relatam a caracterização ultraestrutural do dano microvascular alveolar na insuficiência respiratória grave por COVID-19. Segundo eles, a disfunção endotelial é um fenômeno chave na COVID-19, induzida por infecção endotelial viral direta e inflamação secundária, afetando principalmente a circulação microvascular.
No entanto, poucos estudos descreveram os aspectos subcelulares da microvasculatura pulmonar e os fenômenos trombóticos associados, que estão amplamente presentes nos casos graves de COVID-19.
Para tanto, neste estudo observacional transversal realizou-se microscopia eletrônica de transmissão e varredura em nove amostras pulmonares de pacientes que faleceram por COVID-19, obtidas por meio de autópsias minimamente invasivas em São Paulo, Brasil, em 2020.
Todos os pacientes faleceram por insuficiência respiratória aguda e apresentavam trombose microvascular na histologia.
A microscopia eletrônica revelou áreas de dano endotelial com ruptura da lâmina basal e infecção viral nas células endoteliais. Na luz capilar, é retratada a ultraestrutura dos trombos, com empilhamento de hemácias, dismorfismo e hemólise, redes de fibrina e armadilhas extracelulares.
Essa descrição ilustra a complexa fisiopatologia da trombose microvascular em nível celular, o que leva a algumas das características peculiares da COVID-19 grave.
Neste estudo, a microscopia eletrônica foi usada para explicar a fisiopatologia da insuficiência respiratória na COVID-19 grave. Antes do advento da vacinação, ao entrar no sistema respiratório, o vírus progredia rapidamente para a rede capilar alveolar e, antes de causar edema alveolar exsudativo, causava principalmente trombose da microcirculação pulmonar com complacência pulmonar preservada, explicando a “hipóxia feliz”.
Negri explicou melhor esse fenômeno. “Como na COVID-19 grave a queda inicial da oxigenação no sangue é secundária à trombose dos capilares pulmonares e não há inicialmente acúmulo de líquido no pulmão, o órgão não fica ‘encharcado’ nem perde sua complacência. Isso quer dizer que o pulmão do paciente com COVID-19 grave inicial não se parece com uma esponja cheia de líquido, como é o caso de pacientes com síndrome de desconforto respiratório. Pelo contrário, na instalação da insuficiência respiratória associada à COVID-19 grave, o pulmão está desidratado e, apesar de o ar chegar até o alvéolo pulmonar, ele não consegue passar para a circulação por causa da formação de coágulos”, explica.
Negri conta que, nesses casos, o paciente consegue facilmente encher o pulmão de ar, mas o oxigênio não consegue passar para o sangue, pois os capilares estão obstruídos. “Isso explica a chamada happy hipoxia [hipóxia feliz], ou seja, o paciente não sente que sua oxigenação está baixa e não tem falta de ar”, diz.
Por isso o momento da anticoagulação é de fundamental importância nesta doença. “O segredo para tratar o paciente com COVID-19 grave é mantê-lo hidratado e usar anticoagulante na dose certa, checando o nível adequado de anticoagulação em ambiente hospitalar assim que ele começa a dessaturar, ou seja, ter baixa de oxigênio no sangue. Depois disso, é preciso manter controle diário dos níveis terapêuticos de anticoagulação por meio de exames de sangue, sempre em ambiente hospitalar para não haver risco de sangramento, e a profilaxia de quatro a seis semanas em média após a alta, que é o tempo de o endotélio se refazer”, comenta.
Outro estudo recém-publicado na Nature Medicine por cientistas britânicos reforça o caráter de formação de trombos do sars-cov-2. No trabalho, os únicos marcadores de prognóstico para covid longa identificados foram fibrinogênio e dímero D – duas proteínas associadas à coagulação.
“O estudo mostra que a covid longa resulta de trombose que não foi tratada adequadamente. O problema na microcirculação pode persistir em diversos órgãos, inclusive no cérebro, coração e músculos, como se o paciente sofresse pequenos infartos”, explica Negri.
Neste outro estudo, os pesquisadores demonstraram como perfis agudos de biomarcadores sanguíneos predizem déficits cognitivos 6 e 12 meses após a hospitalização por COVID-19.
Eles relatam que os déficits cognitivos pós-COVID, incluindo a “névoa cerebral”, são clinicamente complexos, com componentes objetivos e subjetivos. Apesar de serem comuns e debilitantes e poderem afetar a capacidade de trabalho, as suas bases biológicas permanecem desconhecidas.
Neste estudo de coorte prospectivo de 1.837 adultos hospitalizados com COVID-19, identificou-se dois perfis distintos de biomarcadores medidos durante a admissão aguda, que predizem resultados cognitivos 6 e 12 meses após a COVID-19.
Um primeiro perfil liga o fibrinogênio elevado em relação à proteína C reativa com déficits cognitivos objetivos e subjetivos. Um segundo perfil liga o dímero D elevado em relação à proteína C reativa com déficits cognitivos subjetivos e impacto ocupacional. Esse segundo perfil foi mediado por cansaço e falta de ar.
Nenhum dos perfis foi significativamente mediado por depressão ou ansiedade. Os resultados foram robustos nas análises secundárias. Eles foram replicados e sua especificidade para a COVID-19 foi testada em um conjunto de dados de registros eletrônicos de saúde em grande escala.
Essas descobertas fornecem insights sobre a biologia heterogênea dos déficits cognitivos pós-COVID.
Fontes:
Journal of Applied Physiology, Vol. 135, Nº 4, em 02 de outubro de 2023.
Nature Medicine, publicação em 31 de agosto de 2023.
