Nenhuma variante genética é um fator de risco maior para a doença de Alzheimer do que uma chamada APOE4. Mas exatamente como o gene estimula o dano cerebral tem sido um mistério.
Agora, novos achados mostram que isso pode ser devido à diminuição da produção de uma substância gordurosa chamada mielina pelas células conhecidas como oligodendrócitos.
O estudo associou o APOE4 ao processamento defeituoso do colesterol no cérebro, o que, por sua vez, leva a defeitos nas bainhas isolantes que envolvem as fibras nervosas e facilitam sua atividade elétrica. Os resultados preliminares indicam que essas alterações podem causar déficits de memória e aprendizado. E o trabalho sugere que medicamentos que restauram o processamento do colesterol no cérebro podem tratar a doença.
“Isso se encaixa na ideia de que o colesterol precisa estar no lugar certo”, diz Gregory Thatcher, biólogo químico da Universidade do Arizona em Tucson.
Herdar uma única cópia do APOE4 aumenta o risco de desenvolver Alzheimer em cerca de 3 vezes; ter duas cópias aumenta as chances de 8 a 12 vezes. As interações entre a proteína codificada por APOE4 e placas pegajosas de amiloide – uma substância ligada à morte de células cerebrais – no cérebro explicam parcialmente a conexão. Mas essas interações não são toda a história.
Como o neurocientista Li-Huei Tsai, do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT) em Cambridge, e seus colegas relataram no novo estudo, publicado na revista Nature, o APOE4 aciona células cerebrais produtoras de isolamento conhecidas como oligodendrócitos para acumular a molécula gordurosa colesterol – um tipo de lipídio – em todos os lugares errados.
Isso interfere na capacidade das células de cobrir as fibras nervosas em um invólucro protetor feito de um material rico em lipídios chamado mielina. A sinalização elétrica no cérebro diminui e a cognição geralmente sofre.
A equipe de Tsai já havia vinculado alterações lipídicas a disfunções em outros tipos de células, incluindo algumas que oferecem suporte estrutural aos neurônios e outras que fornecem proteção imunológica para o cérebro. As descobertas mais recentes adicionam oligodendrócitos e sua função essencial de mielina à mistura.
“Todas as peças estão se juntando”, diz Julia TCW, neurocientista da Universidade de Boston, em Massachusetts.
No artigo, os pesquisadores descrevem como o APOE4 prejudica a mielinização através da desregulação do colesterol em oligodendrócitos.
Para obter informações mais abrangentes sobre o impacto do APOE4 no cérebro humano, eles realizaram perfis transcriptômicos de célula única de cérebros humanos post-mortem de portadores de APOE4 em comparação com não portadores.
Isso revelou que o APOE4 está associado a alterações generalizadas na expressão gênica em todos os tipos de células do cérebro humano. Consistente com a função biológica do APOE, o APOE4 alterou significativamente as vias de sinalização associadas à homeostase e ao transporte do colesterol.
Confirmando essas descobertas com análise histológica e lipidômica do cérebro humano post-mortem, de células derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas e de camundongos de substituição direcionada, mostrou-se que o colesterol é depositado de forma aberrante em oligodendrócitos – células mielinizantes responsáveis por isolar e promover a atividade elétrica dos neurônios.
Foi demonstrado que a localização alterada do colesterol no cérebro de portadores de APOE4 coincide com a mielinização reduzida. A facilitação farmacológica do transporte de colesterol aumenta a mielinização axonal e melhora o aprendizado e a memória em camundongos portadores de APOE4.
Este estudo fornece um atlas de célula única que descreve os efeitos transcricionais do APOE4 no envelhecimento do cérebro humano e estabelece uma ligação funcional entre APOE4, colesterol, mielinização e memória, oferecendo oportunidades terapêuticas para a doença de Alzheimer.
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