Pesquisadores descobriram como bactérias boas podem escapar do intestino, viajar para os gânglios linfáticos e para tumores cancerígenos em outras partes do corpo e aumentar a eficácia de certos medicamentos imunoterápicos.
As descobertas, de pesquisadores do UT Southwestern Medical Center, nos EUA, publicadas na Science Immunology, esclarecem por que os antibióticos podem enfraquecer o efeito das imunoterapias, e podem levar a novos tratamentos contra o câncer.
“Os cientistas ficaram perplexos sobre como as bactérias dentro de seu intestino podem ter um impacto sobre um câncer em seus pulmões, seios ou pele”, disse Andrew Y. Koh, M.D., Professor Associado de Pediatria e Microbiologia no Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, na UT Southwestern.
“Agora entendemos muito melhor esse mecanismo e, no futuro, esperamos usar esse conhecimento para combater melhor o câncer”.
Estudos anteriores, incluindo um liderado pelo Dr. Koh na UT Southwestern, mostraram uma associação entre a composição dos microbiomas intestinais – os microrganismos encontrados dentro do trato digestivo – e a eficácia dos tratamentos contra o câncer que visam o sistema imunológico, incluindo pembrolizumabe (Keytruda) e ipilimumabe (Yervoy).
No entanto, os pesquisadores chegaram a conclusões conflitantes sobre o equilíbrio ideal de microrganismos para otimizar a terapia, com estudos apontando para diferentes bactérias benéficas.
Koh e seus colegas usaram camundongos com tumores de melanoma para investigar como os medicamentos, chamados de inibidores de checkpoint imunológico, afetavam o movimento dos micróbios intestinais pelo corpo.
Eles descobriram que os inibidores de checkpoint imunológico, que aumentam a atividade do sistema imunológico contra tumores, também causam inflamação no sistema digestivo, que leva à remodelação dos gânglios linfáticos no intestino.
Devido a essas mudanças, as bactérias podem deixar o intestino e viajar para os gânglios linfáticos próximos ao tumor e para o próprio tumor, descobriram os pesquisadores.
Nestes locais, os micróbios ativam um conjunto de células imunes que atuam para matar as células tumorais.
“Os inibidores de checkpoint imunológico funcionam liberando os freios do sistema imunológico para atacar o câncer”, disse o Dr. Koh.
“O que pensamos é que esses microrganismos e as células imunológicas que eles ativam estão essencialmente pressionando o acelerador do sistema imunológico ao mesmo tempo”.
As descobertas sugerem que um curso de antibióticos, que pode eliminar a maioria dos micróbios intestinais, é prejudicial para os inibidores de checkpoint imunológico porque as bactérias não podem mais desempenhar esse papel de acelerador imunológico.
Também ajudam a explicar por que os pesquisadores encontraram muitos tipos de bactérias nos microbiomas dos pacientes que parecem ser benéficas para o tratamento.
“Desde que um subconjunto de bactérias benéficas possa se translocar do intestino para o linfonodo ou tumor, pode não importar exatamente qual bactéria é”, disse o Dr. Koh.
A equipe do Dr. Koh está agora trabalhando no desenvolvimento de tratamentos baseados em bactérias para aumentar a eficácia dos inibidores de checkpoint imunológico.
No artigo, os pesquisadores relatam como o bloqueio do checkpoint imunológico induz a translocação da microbiota intestinal, que aumenta a imunidade antitumoral extraintestinal.
A microbiota intestinal, especificamente as bactérias intestinais, é crítica para uma terapia de bloqueio do checkpoint imunológico (TCI) eficaz para o câncer. Os mecanismos pelos quais a microbiota intestinal aumenta as respostas imunes anticancerígenas extraintestinais, no entanto, são amplamente desconhecidos.
Neste estudo, descobriu-se que a TCI induz a translocação de bactérias intestinais endógenas específicas para órgãos linfoides secundários e para tumores de melanoma subcutâneos.
Mecanicamente, a TCI induz a remodelação dos linfonodos e a ativação das células dendríticas, o que facilita a translocação de um subconjunto seletivo de bactérias intestinais para tecidos extraintestinais para promover respostas ótimas de células T antitumorais nos linfonodos de drenagem tumoral e no tumor primário.
O tratamento com antibióticos resulta na diminuição da translocação da microbiota intestinal para os gânglios linfáticos mesentéricos e linfonodos de drenagem tumoral, diminuição das respostas de células dendríticas e células T CD8+ efetoras e respostas atenuadas à TCI.
Essas descobertas iluminam um mecanismo chave pelo qual a microbiota intestinal promove a imunidade anticancerígena extraintestinal.
Fontes: Science Immunology, Vol. 8, Nº 81, em 03 de março de 2023.
