As terapias antiamiloides para a doença de Alzheimer aceleraram a atrofia cerebral, mostrou uma revisão sistemática e metanálise de dados de ressonância magnética, publicada na revista Neurology.
Em 31 ensaios clínicos, foram observadas alterações no volume cerebral para diferentes classes de agentes antiamiloides, relataram Scott Ayton, PhD, da Universidade de Melbourne, na Austrália, e co-autores.
A análise se concentrou principalmente em dois tipos de medicamentos antiamiloides: inibidores da secretase (que falharam em ensaios clínicos e pioraram a cognição) e anticorpos monoclonais, incluindo dois medicamentos com aprovações aceleradas da FDA, aducanumabe (Aduhelm) e lecanemabe (Leqembi).
Em comparação com os anticorpos monoclonais, os inibidores da secretase tiveram um efeito proeminente nas alterações de volume no hipocampo e em todo o cérebro.
Os anticorpos monoclonais levaram ao aumento acelerado do ventrículo, especialmente os anticorpos monoclonais que causaram anormalidades de imagem relacionadas à amiloide (ARIA). A frequência de ARIA foi fortemente correlacionada com o grau de dilatação ventricular.
O encolhimento do cérebro – uma redução no volume do cérebro ou um aumento no volume dos ventrículos do cérebro – normalmente está associado à progressão da doença de Alzheimer. Por que isso ocorre após o tratamento com medicamentos antiamiloides não é conhecido.
“Os anticorpos monoclonais causaram uma aceleração de cerca de 40% no aumento do ventrículo lateral, que é um marcador clássico de neurodegeneração”, disse Ayton. “Isso foi observado apenas em medicamentos que induziam ARIA, e encontramos uma correlação impressionante entre a frequência de ARIA e a extensão do aumento do volume ventricular”.
“Essas descobertas exigem uma reavaliação urgente dos dados de ensaios clínicos sobre volume cerebral e ARIA”, disse Ayton.
“Não temos acesso aos dados do paciente para investigar, por exemplo, se as pessoas que desenvolveram ARIA tiveram maiores alterações de volume”, observou ele. “Também não sabemos quais regiões do cérebro são mais afetadas, as características clínicas das pessoas em risco e se essas alterações estão relacionadas a resultados clínicos cognitivos e não cognitivos”.
A análise levanta questões importantes, disse Madhav Thambisetty, MD, PhD, do Instituto Nacional do Envelhecimento em Bethesda, Maryland, EUA. “O surgimento de ARIA em alguns pacientes é um sinal de alerta precoce de que eles correm maior risco de piorar a neurodegeneração e de ter potencialmente piores resultados clínicos a longo prazo? Os portadores de APOE4, que correm maior risco de ARIA, também correm maior risco de perda de volume cerebral ou aumento do volume ventricular?”
“Essas perguntas só podem ser respondidas pelos patrocinadores do estudo, relatando completamente os resultados de tais análises ou disponibilizando dados individuais de pacientes dos ensaios controlados randomizados para pesquisadores qualificados”, disse Thambisetty.
“É igualmente importante para as autoridades reguladoras, como a FDA e a Agência Europeia de Medicamentos, garantir que essas análises sejam totalmente relatadas e suas implicações claramente comunicadas aos pacientes e médicos”, acrescentou.
No artigo, os pesquisadores descrevem a perda de volume cerebral acelerada causada por medicamentos anti-β-amiloides.
O objetivo foi avaliar as alterações do volume cerebral causadas por diferentes subclasses de medicamentos anti-beta-amiloide (anti-Aβ) testados em pacientes com doença de Alzheimer.
Os bancos de dados PubMed, Embase e Clinicaltrial.gov foram pesquisados para ensaios clínicos de medicamentos anti-Aβ. Esta revisão sistemática e metanálise incluiu adultos inscritos em ensaios controlados randomizados de medicamentos anti-Aβ (n = 8.062 a 10.279).
Os critérios de inclusão foram os seguintes: (1) ensaios clínicos randomizados de pacientes tratados com medicamentos anti-Aβ que demonstraram alterar favoravelmente pelo menos um biomarcador de Aβ patológica; e (2) dados de ressonância magnética detalhados o suficiente para avaliar as alterações volumétricas em pelo menos uma região do cérebro.
Volumes cerebrais de ressonância magnética foram usados como medida de resultado primário; regiões do cérebro comumente relatadas incluem o hipocampo, ventrículo lateral e cérebro inteiro. As anormalidades de imagem relacionadas à amiloide (ARIA) foram investigadas quando relatadas em ensaios clínicos. Dos 145 estudos revisados, 31 foram incluídos nas análises finais.
Uma metanálise sobre a dose mais alta de cada ensaio no hipocampo, ventrículo e cérebro total revelou aceleração induzida por medicamentos de alterações de volume que variaram de acordo com a classe de medicamentos anti-Aβ.
Os inibidores da secretase aceleraram a atrofia do hipocampo (diferença média: -37,1 µL [-19,6% em relação à alteração no placebo11]; intervalo de confiança de 95%: -47,0 a -27,1) e do cérebro total (-3,3mL [-21,8% em relação à alteração no placebo]; intervalo de confiança de 95%: -4,1 a 2,5).
Por outro lado, os anticorpos monoclonais indutores de ARIA aceleraram o aumento ventricular (diferença média: +2,1mL [+38,7% em relação à alteração no placebo]; intervalo de confiança de 95%: 1,5 a 2,8), onde foi observada uma correlação marcante entre o volume ventricular e a frequência de ARIA (r = 0,86, p = 6,22×10-7).
Prevê-se que os participantes com comprometimento cognitivo leve tratados com medicamentos anti-Aβ tenham uma regressão material em relação aos volumes cerebrais típicos da demência de Alzheimer ∼8 meses antes do que teriam se não fossem tratados. Essas descobertas revelam o potencial das terapias anti-Aβ para comprometer a saúde do cérebro a longo prazo, acelerando a atrofia cerebral e fornecendo uma nova visão sobre o impacto adverso da ARIA.
Fontes: Neurology, publicação em 27 de março de 2023.
